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魏文帝黄初元年（公元220年）十一月，曹丕登皇帝位，史称魏文帝。曹丕登基后，任命司马懿为尚书，不久转督军、御史中丞，封安国乡侯。
黄初二年（公元221年），免去督军官职，升任侍中、尚书右仆射。
黄初五年（公元224年），曹丕伐吴，临江观兵。司马懿奉命镇守许昌，并改封司马懿为向乡侯，转抚军、假节，领兵五千，加给事中、录尚书事。
司马懿力辞不受，曹丕说道：“朕夜以继日处理国家大事，没有须臾片刻的休息时间。如今册封你不是加以优荣，而是要你为朕分忧。”
黄初六年（公元225年），曹丕再次大兴舟师伐吴，命司马懿留守许都，对内镇抚百姓，对外为大军提供军资。临行，曹丕下诏给司马懿说：“朕担心后勤和朝内之事，所以将这些大事委托给你。曹参虽多有战功，但是萧何在后方的支持才更为重要。如今你留守后方，使我无西顾之忧，这可行吗！”
之后曹丕由广陵回师京都，又下诏对司马懿说道：“朕向东用兵孙权，你该总理京都洛阳的事情；我在洛阳，你则应当总理东征孙权的战事。”于是又命司马懿留镇许昌。
黄初七年（公元226年）五月，曹丕病重。临终时，令司马懿与中军大将军曹真、镇军大将军陈群、征东大将军曹休为辅政大臣。曹丕对太子曹叡说道：“皇儿，在这里的三位重臣，一定不要怀疑他们。”
曹叡即位，改封司马懿为舞阳侯。孙权得知魏文帝去世后，于八月出兵攻魏。命诸葛瑾、张霸兵分两路进攻襄阳，亲自率军进攻江夏郡。司马懿击退了孙权，又击败诸葛瑾，并斩杀张霸，斩首千余级。十二月，司马懿升任骠骑将军。
