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永乐二年（1404）五月，复设施南长官司，置流官吏目。
永乐四年（1406）三月，升为施南宣抚司。至明朝灭亡，施南一直都是宣抚司。
天熙四年，荆国公王光兴率部从施州卫向大青投诚，施南土司亦归附大青。
历代土司皆是叛服无常，末代土司覃禹鼎被废的根本原因，其实是生产力的发展和汉土交流趋势的不可阻挡。
随着大青生产力的提升和恢复、人口剧增，大量人口流寓施南，而土民也已渐渐通晓汉文化并掌握新的生产工具，以往被视为麻烦渊薮的土司地域，则被朝廷看成可以解决人地矛盾、并增加赋税。早在天正七年，云贵广西总督就给天正帝上奏了《奏为请招无管生苗以安三省边境事》：“……有无管生苗，北连湖广、西接四川，广袤千余里，而城化外之巨区，三省之腹里。
其中地土平衍，人民饶庶，语言衣饰，多如汉人，鸡犬桑麻，无异内地，因并不隶于何省，或为强横土司所割据，或为凶悍头目所分侵，向号四不管，积习相沿，由来久矣。
查其连接楚省者，则系保靖、永顺、桑植、容美、中峒、大旺、腊壁、高罗、施南、中路、东乡、散毛等司。”
这就说明，当地冲突不断，土民与青人杂居时常出现火并的状态，双方谁看谁都不顺眼，大有流血冲突的苗头。
不过也就在土司时代，佛教即已传入，明代万历年间有寺庙如下：“延禧寺，在司东；南禅寺，在小关山；松坪寺，在都会里；观音寺、兴福寺，具在花溪。”
