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公元311年，扬州刺史刘陶病逝。王敦被再次任命为扬州刺史，并加广武将军，不久又进拜左将军、假节、都督征讨诸军事。
同年，匈奴汉国攻破洛阳，俘获晋怀帝，史称永嘉之乱。皇室、士族纷纷南下江东。当时，司马睿被推为盟主，承制任命官吏。江州刺史华轶却不肯从命。司马睿遂命王敦与历阳内史甘卓、扬烈将军周访共讨华轶。华轶兵败被杀。
公元312年），巴蜀流民在湘州作乱，推杜弢为首领。乱军北上席卷荆州、江州，甚至威胁到扬州的安全。王敦进屯豫章，命武昌太守陶侃、豫章太守周访共讨杜弢。
当时，荆州刺史王澄因平乱失利而遭免职，调赴建康。他途经豫章，前去拜访王敦。王敦与王澄不睦，竟以勾结杜弢为罪名，将王澄杀死。
公元313年，陶侃大破杜弢，被王敦表荐为荆州刺史。但他随即就因竟陵太守杜曾叛乱，大败而回。王敦以“处分失所”为由，请求自贬为广武将军。但司马睿没有同意。
公元315年，陶侃讨平杜弢之乱。王敦作为统军元帅，进拜镇东大将军、开府仪同三司、都督江扬荆湘交广六州诸军事、江州刺史，封汉安侯，可自行选置刺史以下官吏。
不久，陶侃欲回镇荆州，前来向王敦辞行。王敦忌于陶侃的军功，竟趁机将其扣留，调任为广州刺史，以堂弟王廙接掌荆州。他甚至想杀死陶侃，但因忌惮其亲家周访，最终没有动手。
公元317年，司马睿称晋王，建立东晋，并于次年正式称帝，史称晋元帝。王敦此时已升任征南大将军，又进拜大将军，加侍中、江州牧。当时，杜曾仍在荆州一带作乱。王敦遣部将朱轨、赵诱征讨杜曾，但均被杜曾击败。
