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曹操大喜，欲留华佗做私人侍医。华佗却推辞道：“家中妻子病重，需返乡照料。”曹操虽心有不悦，却也准了假。可数月过去，华佗迟迟不归，派人催促，他总以“妻病未愈”为由推脱。曹操生性多疑，派人暗中调查，发现华佗妻子并无重病，顿时勃然大怒：“竖子竟敢欺我！”下令将华佗抓回许昌。
在狱中，曹操亲自审问：“你当真治不好我的头风？”华佗直言：“大人病根在脑中，需饮麻沸散，用利斧开颅，取出风涎，方可根治。”此言一出，满座皆惊。曹操更是拍案而起：“好个华佗！分明是想借机杀我！”在曹操看来，开颅无异于谋杀，加上此前华佗“欺君”之罪，当即下令处死。
狱卒吴押狱敬重华佗医术，跪求他传授医书。华佗感慨：“此书若传世，可救无数人。”遂将毕生心血《青囊书》交予他。可惜吴押狱妻子胆小怕事，趁丈夫不注意，将书投入火中。吴押狱发现时，只抢出最后一页，上面记载着阉割鸡、猪的方法。一代医典，就此失传，只剩民间传说中“华佗五禽戏”——模仿虎、鹿、熊、猿、鸟五种动物的动作，能强身健体，流传至今。
华佗死后，曹操的头痛愈发严重。次年，爱子曹冲病重，群医束手无策。曹操悔恨交加，仰天长叹：“吾悔杀华佗，令此儿强死也！”
